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DGIST, 조현병 치료제를 치매치료 신약 후보물질로 발굴

알츠하이머 원인 유전자의 하나인 '프리세닐린 2 N141I' 이형 돌연변이 쥐의 뇌 해마 부위에서 미세아교세포의 형태를 3차원 이미징화한 사진. 돌연변이 미세아교세포의 돌기는 정상 쥐에 비해 짧고 가지수가 적어서 염증자극이 없는 상태에서도 이미 활성화된 면역세포의 형상을 보여준다. 반면, 클로르프로마진을 주입함으로써 돌연변이 미세아교세포의 형태가 다시 정상 쥐의 경우처럼 돌기의 길이가 길고, 가지가 많은 형태로 회복되는 것을 알 수 있다. [사진 및 설명=DGIST 유성운 교수]

[아이뉴스24 최상국 기자] 대구경북과학기술원(DGIST) 뇌과학과 유성운 교수팀은 현재 조현병 치료제로 사용되고 있는 클로르프로마진을 새로운 치매 치료제 신약 후보약물로 발굴했다고 14일 발표했다.

연구팀은 뇌 면역세포인 미세아교세포의 기능 이상으로 알츠하이머 치매가 발병하는 메커니즘을 새롭게 규명하고, 클로르프로마진이 이를 억제해 기억능력을 회복하는 효과가 있음을 마우스 실험을 통해 규명했다고 밝혔다.

알츠하이머 치매는 아밀로이드베타, 타우 등 독성단백질이 축적돼 신경세포 손상과 기억력 감퇴를 일으키는 퇴행성 뇌질환으로, 아직 효과적인 치료나 예방 기술이 없는 실정이다. 우리 뇌와 척수에서 선천성 면역을 담당하는 미세아교세포가 기능이 잘못되면서 신경염증의 증가로 알츠하이머병이 발현하는 것은 알려져 있었지만, 그 정확한 기전은 지금까지 잘 밝혀져 있지 않다.

유성운 교수팀은 알츠하이머병을 일으키는 유전자 돌연변이를 발현하는 쥐를 제작, 알츠하이머 쥐는 정상 쥐에게는 무해한 아주 작은 양의 염증 자극이나 아밀로이드 베타에도 민감하게 반응하는 것을 확인했다. 알츠하이머 모델 쥐는 가벼운 면역 자극에도 미세아교세포가 지나치게 활성화 되면서 염증성 사이토카인들을 과량으로 분비했으며 이러한 과도한 면역반응에 의해 기억력 감소 증상을 나타냈다.

실험 결과, 과도한 면역반응의 원인은 사이토카인들의 발현을 억제하는 일주기 유전자 레벌브알파(REV-ERBα)의 프로모터 부위가 DNA 메틸화가 되어 발현이 감소되기 때문이라는 것을 알아냈다. 또한 프로모터를 탈메틸화 시키면 이 유전자의 발현이 회복되면서 미세아교세포의 과활성화가 억제된다는 것을 확인했다.

연구팀은 또한 약물 재창출 연구를 통해 클로르프로마진(Chlorpromazine)이 REV-ERBα 발현 회복 및 과면역반응 억제를 통해 기억능력을 회복하는 효과가 있음을 밝혀 알츠하이머 치매의 새로운 치료 방향을 제시했다.

약물재창출은 안전성이 입증되고 임상승인이 통과된 기존의 시판 약물을 대상으로 새로운 적응증을 규명하는 신약개발 방법이다. 클로르프로마진은 조현병 등 정신병 치료제로 사용중인 약물이다.

유성운 교수는 “알츠하이머 치매와 미세아교세포 면역 반응 사이의 새로운 기전을 규명함으로써 더욱 심도 있는 치매 치료 연구를 진행할 수 있는 발판을 마련했다”고 이번 연구의 의의를 설명하면서 "향후 알츠하이머 치매 치료 기술의 개발에 새로운 전략법을 제시하는 좋은 계기가 될 것으로 기대한다.”고 말했다.

유 교수는 "특히 조현병 치료제로서의 클로르프로마진은 고령층에 장기투여했을 때 사망율이 높아지는 단점이 있었으나, 치매치료제로 적용한 이번 실험에서는 그런 현상이 전혀 나타나지 않아 성공가능성을 높게 보고 있다"고 기대했다.

연구팀은 발굴된 신약 후보 물질에 대해 국내외 특허 출원을 마쳤으며 독성검사 전문기업인 OATC(대표 안상구)와 협약을 맺고 기술을 이전하고 있다고 밝혔다.

(오른쪽에서 왼쪽으로) DGIST 뇌과학과 유성운 교수, 남혜리 박사과정생 [사진=DGIST]

이 연구 결과 논문은 4월13일 '네이처 커뮤니케이션즈'에 게재됐다.(논문명: Presenilin 2 N141I mutation induces hyperative immune response through the epigenetic repression of REV-ERBα. 제1저자 남혜리 박사과정)

/최상국 기자(skchoi@inews24.com)



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